正德十六年（1521年），王阳明五十岁，人在江西。正月的时候，他居住在南昌。从这一年起，他开始提出整个阳明学的核心思想——致良知。

王阳明在获悉武宗皇帝已于去年腊月初十返回皇宫的消息后，内心的担忧才稍稍放下。自从经历了宸濠之乱和许泰、张忠等人的诬陷，王阳明更加坚信良知足以使人忘记忧患、出离生死。他觉得“考三王、建天地、质鬼神、俟后圣”其实并没有什么不同，其核心只有一个，那就是“致良知”。

他在给邹守益的一封书信中写道：

近来信得致良知三字，真圣门正法眼藏。往年尚疑未尽，今自多事以来，只此良知无不具足。譬之操舟得舵，平澜浅濑，无不如意，虽遇颠风逆浪，舵柄在手，可免没溺之患矣。

此外，王阳明在给其他人的书信中，也多次提到了良知之说，例如“今良知之说，已将学问头脑说得十分下落”；“良知之说本是学者究竟话头，可惜此体沦埋已久”；“良知二字直是建诸天地而不悖，质诸鬼神而无疑，考诸三王而不谬，百世以俟圣人而不惑”；“此致知二字，真是个千古圣传之秘。见到这里，百世以俟圣人而不惑”等。在王阳明看来，良知即良心，是我们每个人都天生具有的东西，不需要去外求，而良知也正是我们在做任何事时所本应秉承的标准。

一日，王阳明长叹一声。弟子陈九川听到后就问他：

“先生何叹也？”

王阳明回答说：

“此理简易明白若此，乃一经沉埋数百年。”

陈九川又问道：

“亦为宋儒从知解上入，认识神为性体，故闻见日益，障道日深耳。今先生拈出良知二字，此古今人人真面目，更复奚疑？”

王阳明回答说：

“然譬之人有冒别姓坟墓为祖墓者，何以为辨？只得开圹将子孙滴血，真伪无可逃矣。我此良知二字，实千古圣圣相传一点滴骨血也。”

又继续说：

“某于此良知之说，从百死千难中得来，不得已与人一口说尽。只恐学者得之容易，把作一种光景玩弄，不实落用功，负此知耳。”

正德七年（1512年），王阳明四十一岁，当时他人在南京。自那时起，他在指导弟子时都是以“存天理、去人欲”为根本。如果有人向他请教天理是什么，他都会让他们自己去想，从来没有明确指明天理是什么。他曾对友人说：

“近欲发挥此，只觉有一言发不出，津津然如含诸口，莫能相度。”

过了些日子，王阳明又说：

“近觉得此学更无有他，只是这些子，了此更无余矣。”

旁边人就恳请他赶紧说出来，但他却又说：

“连这些子亦无放处。”

当时，终究还是没有明说。不过经过宸濠之乱和许泰、张忠的诬陷后，王阳明开始明确提出“致良知”之说。